El tamoxifeno 192

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División TamoxifenWhat Siguiente William J. Gradishar de Hematología / Oncología, Facultad de Medicina Feinberg, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Northwestern, Chicago, Illinois, EE. UU., William J. Gradishar, M. D. F. A.C. P. División de Hematología / Oncología, Facultad de Medicina Feinberg, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Northwestern, 676 North St. Clair, Suite 850, Chicago, Illinois 60611, EE. UU.. Teléfono: 312-695-4541 Fax: 312-695-6189 E-mail: w-Gradishar northwestern. edu Recibido el 1 de mayo de 2003. Aceptado 20 de enero de 2004. L bjetivos ganancia S Después de completar este curso, el lector podrá de: Entender las opciones actuales de tratamiento disponibles para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. Explicar el impacto de los nuevos datos de ensayos clínicos en la programación existente de la terapia endocrina. Describir la dirección futura de la terapia endocrina para el cáncer de mama avanzado. El acceso y tomar la prueba de CME en línea y recibir de 1 hora de AMA PRA Categoría 1 crédito en CME. TheOncologist. com Resumen La mayoría de los pacientes con cáncer de mama avanzado (ABC) en última instancia, morir debido a la progresión de la enfermedad. En consecuencia, los tratamientos para ABC son predominantemente de naturaleza paliativa y, por lo tanto, el perfil de tolerabilidad de un tratamiento dado es particularmente relevante en estos pacientes. Mientras que la quimioterapia citotóxica y muestran eficacia en la terapia endocrina, enfermedad avanzada sensible a las hormonas, que es la terapia endocrina que combina la eficacia con la mínima toxicidad aguda. El tamoxifeno ha sido la terapia endocrina elegido para posmenopáusica, sensible a las hormonas, ABC durante más de 20 años. Más recientemente, se han introducido nuevos agentes endocrinos con diferentes mecanismos de acción de tamoxifeno. La evidencia indica que el anastrozol inhibidores de la aromatasa (Arimidex de AstraZeneca Wilmington, DE), letrozol (Femara de Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, NJ) y exemestano (Aromasin Pharmacia Corp. Peapack, NJ) ofrece una eficacia superior y la tolerabilidad de tamoxifeno en la primera línea tratamiento de la posmenopausia, ABC sensible a las hormonas. Del mismo modo, después del fracaso de tamoxifeno, fulvestrant (Faslodex AstraZeneca), un nuevo antagonista del receptor de estrógenos (ER) que regula a la baja la ER, es al menos tan eficaz como anastrozol, es bien tolerado, y no tiene resistencia cruzada con tamoxifeno. A diferencia de tamoxifeno, fulvestrant no tiene efectos agonistas conocidos. El uso secuencial de dichos agentes puede prolongar el tiempo durante el cual se pueden utilizar terapias endocrinas, evitando de este modo las toxicidades más agudos asociados con la quimioterapia citotóxica. En efecto, una serie de estudios ha demostrado que este uso secuencial es una opción correspondiente, activa, y bien tolerado. El establecimiento de las eficacias comparativas y las secuencias óptimas que incorporan los agentes endocrinos nueva, sería central para determinar el futuro papel de la terapia hormonal en ABC los resultados de este trabajo determinar el lugar correspondiente del tamoxifeno en lo que es un ambiente terapéutico que cambia rápidamente. I NTRODUCCIÓN En los EE. UU. de 19.921.998, la tasa de supervivencia a 5 años para los pacientes con cáncer de mama localizado era de 96,8, mientras que la cifra equivalente para los pacientes con enfermedad distante fue de 22,5 1. Si bien la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres de 40 años de edad se mantuvo estable a partir de 19731998, la tasa en mujeres de 50 años de edad y mayores aumentó considerablemente 1. 2. Como resultado, sigue existiendo una necesidad significativa de terapias que son eficaces en el tratamiento de la enfermedad avanzada en mujeres posmenopáusicas. La elección del tratamiento fundamental para la mayoría de los cáncer de mama avanzado (ABC) de los pacientes es entre la quimioterapia citotóxica y la terapia endocrina. Para los pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, la terapia endocrina es el tratamiento preferido. Sin embargo, si un paciente de este tipo ha de evolución rápida de la enfermedad, la quimioterapia puede ser una opción mejor tratamiento inicial. La quimioterapia provoca la regresión del tumor con mayor rapidez que la terapia endocrina 3. La ventaja de la terapia endocrina, sin embargo, es que ofrece la actividad antitumoral sin los acontecimientos adversos perjudiciales asociados con la quimioterapia citotóxica 4 que conducen a una calidad reducida de manera significativa de la vida. Estos problemas son particularmente relevantes para una población de pacientes en los que el tratamiento es paliativo en la naturaleza y la mayoría en última instancia, morir debido a su enfermedad 5. Es importante destacar que la disponibilidad de una variedad de agentes endocrinos que poseen diferentes mecanismos de acción significa que la resistencia cruzada entre los agentes no es un problema significativo. La elección de tratamiento puede, por lo tanto, ser adaptado a la situación endocrino del paciente, independientemente de si el paciente es pre o posmenopáusicas 6. La falta de resistencia cruzada también ofrece el potencial para el uso secuencial de estos agentes, lo que puede prolongar el tiempo durante el cual los agentes endocrinos se pueden utilizar y retrasar la necesidad de iniciar la quimioterapia citotóxica. El indicador más importante de la respuesta a la terapia endocrina es la presencia de receptores de estrógenos (RE) y los receptores de progesterona (reguladores de crecimiento) en el tumor. Mientras que la terapia endocrina produce respuestas en aproximadamente el 30 de pacientes no seleccionados, en pacientes ER-positivos y / o PGR-positivos, las tasas de respuesta 80 se han observado 6. 7. Con el creciente número de nuevos agentes endocrinos introducidas en los últimos años, uno de los retos es identificar el uso óptimo de estos agentes. Esta revisión examina cómo la introducción de estos nuevos agentes está influyendo en el estado de tamoxifeno como tratamiento de elección para los ABC sensible a las hormonas. De este modo, posibles nuevas opciones y cambios a los tratamientos endocrinos que pueden ser importantes en la configuración del uso de la terapia endocrina en un futuro próximo se destacan. T amoxifen: CTUAL S tatus en el ratamiento T de ABC Para apreciar la naturaleza cambiante de la terapia endocrina, es necesario considerar en primer lugar el estado actual de los antiestrógeno tamoxifeno. Desde la década de 1970, el tamoxifeno ha sido el agente endocrino más comúnmente utilizado para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico después de la menopausia. El tamoxifeno es un modulador selectivo ER (SERM) que inhibe competitivamente la unión a estradiol el ER 8, y al hacerlo, altera una serie de mecanismos celulares que regulan la replicación celular. La interrupción causada por el tamoxifeno cambia el perfil de factores de crecimiento de tejidos que responden y hace que las células que tendrá lugar en la fase G1 del ciclo celular 9. 10. Esto produce cambios en la proliferación de células tumorales y la muerte celular, el saldo de lo que resulta en las respuestas antitumorales observados 11. 12 y de mejora en la supervivencia global 13. Los niveles de expresión de ER y la PGR se han demostrado que se correlaciona con la respuesta general al tamoxifeno. pacientes posmenopáusicas tienen niveles más altos de ER y la expresión de la PGR que sus contrapartes premenopáusicas. Para los pacientes con ER alta y los niveles de expresión PGR, la tasa de respuesta global es tan alta como 70 7. 14. El tamoxifeno ha demostrado ser thanand mejor tolerado para proporcionar un beneficio tohypophysectomy equivalente y la aminoglutetimida 15. 16, mientras que ser superior a la terapia de progestina dosis estándar 17. Eventualmente, recaída de la enfermedad y la resistencia al tratamiento con tamoxifeno se desarrollan en muchos pacientes. Esto puede ser debido a los cambios en las interacciones entre el tamoxifeno y el RE. Tejidos diana reconocen metabolitos tamoxifeno como agonistas de estrógenos en lugar de antagonistas de estrógeno. Otro posible mecanismo se incrementa la actividad de la aromatasa intratumoral producir aumento de los niveles de estrógeno 18. A pesar de ser generalmente bien tolerado, el tamoxifeno se asocia con un número de eventos adversos debido a su acción agonista parcial 19. Estos incluyen una mayor tasa de eventos tromboembólicos 20 y un mayor riesgo de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres de 50 años de edad y mayores 21 23 que pueden exhibir una histología menos favorable, una etapa superior, y en última instancia una peor supervivencia 21. Estos eventos adversos particulares son quizás lo más relevante para el tratamiento adyuvante, donde es probable que sea superior que en la enfermedad avanzada la duración del tratamiento con tamoxifeno. En última instancia, es la relación riesgo-beneficio que determina el uso apropiado de tamoxifeno, con el riesgo de cáncer de endometrio ser sopesado contra el riesgo de progresión de la enfermedad. En parte como resultado de estos problemas de tolerancia y, más importante, debido al desarrollo de resistencia a tamoxifeno, los nuevos agentes endocrinos se han desarrollado. La creciente disponibilidad de nuevos agentes plantea importantes cuestiones relativas a la colocación del tamoxifeno en el orden secuencial de las terapias endocrinas 24. T amoxifen: W sombrero N ext Como terapia de primera línea Inevitablemente, el papel de los nuevos agentes endocrinos en el tratamiento de primera línea de la hormona sensible, ABC está siendo comparado con el de tamoxifeno. Un ensayo de doble ciego han comparado el inhibidor de la aromatasa (IA) anastrozol (Arimidex de AstraZeneca Wilmington, DE) con el tamoxifeno como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada en mujeres posmenopáusicas 25. 26. La enzima aromatasa es la principal fuente de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas, la conversión de hormonas suprarrenales, como la androstenediona en estrona, estradiol o 27. La inhibición de la enzima aromatasa, por lo tanto, elimina la principal fuente de estradiol en mujeres posmenopáusicas. En ambos ensayos, se permitió que las pacientes han recibido terapia hormonal adyuvante antes o quimioterapia para el cáncer de mama temprano, siempre que no habían recibido tratamiento hormonal dentro de los 12 meses anteriores a la entrada en el ensayo. Un análisis combinado demostró tasas de respuesta equivalentes, con respuestas objetivas (OR) obtenidos por 29.0 y 27.1 de la anastrozole - y los pacientes tratados con tamoxifeno, respectivamente. En un análisis retrospectivo de subgrupos de pacientes con tumores ER-positivos y / o PGR-positivos, la mediana del tiempo hasta la progresión (TTP) fue significativamente más largo para anastrozol que para tamoxifeno en el 10,7 frente a 6,4 meses (p de dos colas 0,022), respectivamente 28 . Es importante destacar que el anastrozol fue mejor tolerado que el tamoxifeno, con un número significativamente menor número de eventos tromboembólicos venosos (p 0,043) y menor sangrado vaginal. Del mismo modo, un estudio reciente realizado en mujeres posmenopáusicas con ABC en comparación letrozol (Femara de Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, NJ) con tamoxifeno. Los resultados de dicho ensayo demostraron que el letrozol fue superior al tamoxifeno en las medidas de TTP (41 semanas versus 26 semanas), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (40 semanas frente a 25 semanas p 0,001), y la tasa de O (30 frente a 20 p 0,0006). Como con otros inhibidores de la aromatasa, letrozol fue bien tolerado y produjo un perfil de efectos adversos similar a la de tamoxifeno 29. El exemestano IA esteroideos (Aromasin Pharmacia Corp. Peapack, NJ) también ha sido comparado con el tamoxifeno como terapia endocrina de primera línea en cáncer de mama metastásico. Los resultados presentados recientemente demostrar que exemestano tiene una excelente tolerabilidad y una mejor supervivencia libre de progresión que con tamoxifeno 30. La elección de la terapia endocrina de primera línea más adecuada se debe dar seria consideración a la luz de la evidencia que sugiere que una IA de tercera generación puede ser el tratamiento de primera línea más apropiado para la enfermedad avanzada. El primer análisis del ensayo anastrozol, tamoxifeno, solos o en combinación (ATAC) proporcionado fomento de la asistencia para el uso de anastrozol en el tratamiento adyuvante del cáncer de diagnóstico reciente, de mama precoz 31. Es importante destacar que los resultados de dicho ensayo puede ser indicativo de la necesidad de una nueva evaluación más general del lugar de tamoxifeno en el tratamiento endocrino del cáncer de mama. Después de tamoxifeno fracaso hasta el uso de inhibidores de la aromatasa en el tratamiento adyuvante se establece de manera inequívoca, muchos pacientes continuarán recibiendo tamoxifeno como primera terapia endocrina en la enfermedad temprana. Como resultado, las opciones endocrinas después de la evolución de tamoxifeno adyuvante o después del tratamiento con tamoxifeno primera línea para la enfermedad avanzada son un área importante de la terapia del cáncer de mama. Obviamente, dada la evidencia que muestra la eficacia de las terapias endocrinas secuenciales, progresión de la enfermedad en el tamoxifeno no significa que la terapia endocrina ya no es eficaz. Con frecuencia los pacientes se benefician de nuevas intervenciones endocrinas, con aproximadamente 40 de los pacientes que lograron el control del tumor útil con la terapia de segunda línea 32. 33. Pacientes que lograron RUP o estabilización de la enfermedad en la terapia endocrina de primera línea tienen una probabilidad significativamente mayor de lograr la remisión del tumor en la terapia endocrina de segunda línea (Fig. 1) 34. El uso posterior de un segundo agente después de un fallo en el tratamiento hormonal inicial, por lo tanto, ofrece los beneficios potenciales de bien tolerado, el tratamiento eficaz, paliativo sin recurrir a la quimioterapia citotóxica. opciones de segunda línea utilizados comúnmente han sido previamente el aminoglutetimida IA ​​y el acetato de megestrol acetato de progestinas y medroxiprogesterona. Aunque son eficaces, estos agentes presentan importantes problemas de tolerabilidad que incluyen aumento de peso, edema y eventos tromboembólicos, con las progestinas 35, y erupción cutánea, somnolencia y letargo, con aminoglutetimida 27. Como resultado, aproximadamente 35 de los pacientes abandonan el tratamiento con aminoglutetimida 36. La relación de la respuesta a la terapia endocrina de primera línea a la proporción de pacientes en remisión después de la terapia de segunda línea 34. La eficacia y la tolerabilidad del tratamiento de AI en mujeres posmenopáusicas que están progresando con la terapia con tamoxifeno antes se han demostrado claramente. En comparación con el acetato de megestrol progestina, anastrozol ofrece una ventaja de supervivencia significativa (cociente de riesgos 0,78) 14 y es bien tolerado, sin evidencia de aumento de peso. Letrozole también se ha demostrado para ofrecer eficacia y la tolerabilidad superior como tratamiento de segunda línea en comparación con el acetato de megestrol 37. 38. Del mismo modo, el esteroide exemestano AI se ha demostrado que produce un tiempo significativamente más largo de supervivencia medio y TTP que el acetato de megestrol 39. Vale la pena señalar que después de la progresión en no esteroideo inhibidores de la aromatasa, como anastrozol, letrozol, y la aminoglutetimida, exemestano ha demostrado eficacia, que son bien tolerados y produciendo una tasa de beneficio clínico (CB) (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante 24 semanas ) de 24,3 40. Del mismo modo, los resultados preliminares muestran que los pacientes con ABC progresando en exemestano antes derivan beneficio adicional del tratamiento con anastrozol o letrozol 41. Estos datos sugieren que el uso secuencial de inhibidores de la aromatasa no esteroideos y esteroideos puede ser una opción alternativa relevante en el tratamiento de la enfermedad avanzada, posmenopáusica. Sin embargo, se necesitan más estudios para corroborar las observaciones de este tipo. Un número de opciones están endocrinas, por lo tanto, está estableciendo como agentes apropiados que muestran la eficacia de tamoxifeno después de la progresión. Junto con los nuevos agentes para los que están surgiendo datos, estas terapias tendrán una influencia sobre la posición del tamoxifeno en el tratamiento endocrino del cáncer de mama después de la menopausia. Fulvestrant y endocrino Terapia fulvestrant (Faslodex AstraZeneca) es un nuevo antagonista de ER que regula a la baja la sala de emergencias y no tiene efectos agonistas conocidos. Fulvestrant Recientemente se ha concedido la aprobación de Alimentos y Medicamentos EE. UU. Administración para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos en mujeres posmenopáusicas progresando con terapia antiestrógeno anterior. El fulvestrant tiene un mecanismo de acción único en comparación con otras terapias endocrinas. Se une a la sala de emergencias, inhibiendo de este modo de unión al ADN, y promueve la rápida degradación de la ER, lo que resulta en una pérdida dramática de los niveles celulares 42. 43 que se asocia con una reducción significativa en la expresión RPg 44. 45. Este diferente mecanismo de acción de este fármaco puede garantizar que la resistencia a las terapias endocrinas anteriores no se refleja en la resistencia cruzada a fulvestrant. Dos ensayos de fase III han comparado con anastrozol fulvestrant en el tratamiento del cáncer de mama posmenopáusico avanzado en mujeres que habían progresado durante la terapia con tamoxifeno antes de 46. 47. Esos ensayos demostraron que la segunda línea de este fármaco fue bien tolerado y fue al menos tan eficaz como anastrozol. Un análisis combinado de los datos de forma prospectiva prevista de estos dos ensayos mostró que la mediana del TTP, el criterio principal de valoración, fue de 5,5 meses y 4,1 meses y OR tasas eran 19,2 y el 16,5 por fulvestrant y anastrozol, respectivamente. La duración media de la respuesta (DOR desde la aleatorización hasta la progresión) fueron de 16,7 y 13,7 meses para fulvestrant y anastrozol, respectivamente. Después de un prolongado seguimiento de 22,1 meses, el DOR media para todos los pacientes asignados al azar (desde el inicio de la respuesta a la progresión) fue significativamente mayor para el fulvestrant que para anastrozol: la relación entre las duraciones de respuesta promedio fue de 1,30 (intervalo de confianza del 95 1.131.50 p 0,01). Muy pocos pacientes se retiraron debido a eventos adversos relacionados con el fármaco (0.9 y 1.2 de los pacientes tratados con fulvestrant y anastrozol, respectivamente), y el fulvestrant se asoció con un número significativamente menor que los trastornos de la articulación anastrozol (p 0,0036) 46. El análisis de las respuestas a la terapia endocrina más después de la progresión de fulvestrant de segunda línea indica que los pacientes conservaron la sensibilidad a agentes tales como inhibidores de la aromatasa y progestinas 48. 49. datos retrospectivos limitados de los dos estudios de fase III, obtenidos mediante un cuestionario de seguimiento, mostraron que el CB se logró en 19/46 (41) de los pacientes que se derivan de fulvestrant CB y que fueron tratados con un IA en la progresión (Tabla 1). Los pacientes que no responden a fulvestrant también pueden permanecer sensible a la terapia adicional, con CB de la terapia endocrina posterior reportado para 18/51 (35) de los pacientes 49 (Tabla 1). Después de la progresión en fulvestrant, los pacientes también se han demostrado para retener la sensibilidad al tamoxifeno. En un análisis retrospectivo preliminar de pacientes que responden al fulvestrant como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada, el tamoxifeno segunda línea produjeron una respuesta parcial, siete casos de enfermedad estable y progresión de la enfermedad en dos pacientes de 50. Los pacientes también han mostrado respuestas a fulvestrant como terapia de tercera línea, después de la progresión en el tamoxifeno y el posterior tratamiento de AI 51. La respuesta a la terapia endocrina posterior en los pacientes que recibieron y no se derivan beneficios clínicos de fulvestrant 47 fulvestrant, por lo tanto, proporciona una opción adicional, flexible endocrina tratamiento que prolonga la lucha contra las enfermedades, manteniendo la calidad de vida. Esto puede retrasar el requisito de que la quimioterapia citotóxica y sus efectos secundarios asociados. El posicionamiento de fulvestrant en la secuencia de las terapias endocrinas está actualmente bajo investigación, y los datos en apoyo de los diferentes regímenes de secuenciación son limitadas. Sin embargo, para ABC sensible a hormonas en mujeres posmenopáusicas que han progresado en el tamoxifeno, los datos disponibles apoyan el uso inicial de fulvestrant, que se ha demostrado que ofrece una eficacia similar a anastrozol 46. 47. Después de la progresión, fulvestrant podría ser seguido por inhibidores de la aromatasa, que han demostrado ser activos después de la progresión de fulvestrant 49. tentativos secuencias pueden, por lo tanto, se propondrán (Fig. 2) que incorporan fulvestrant y anastrozol en la terapia secuencial de estos pacientes. Por supuesto, estas secuencias representan un punto de partida desde el cual se pueden considerar diversas estrategias y refinadas posmenopáusica endocrino-secuenciación. Es, por lo tanto, importante que los estudios futuros evaluar el uso secuencial de terapias endocrinas para proporcionar datos que pueden utilizarse para asegurar que los pacientes obtener el máximo beneficio con la mínima toxicidad. Propuesto secuencias iniciales de agentes endocrinos disponibles para mujeres posmenopáusicas con enfermedad avanzada que avanza en primera línea tamoxifeno.